Sekretarz stanu jest jednym z najbliższych współpracowników obecnego papieża, a znają się jeszcze z czasów wspólnej pracy w Kongregacji Nauki Wiary, gdzie Bertone był sekretarzem.

15 września 2006 Benedykt XVI mianował kard. Bertone, wówczas metropolitę Genui, nowym sekretarzem stanu na miejsce odchodzącego na emeryturę kard. Angelo Sodano.

Od 4 kwietnia 2007 kardynał jest kamerlingiem Świętego Kościoła Rzymskiego, czyli zastępcą papieża, gdy ten z jakichś powodów (np. wyjazdu zagranicznego) jest nieobecny na miejscu. Reprezentował Benedykta XVI przy różnych okazjach i w różnych krajach, m.in. w Polsce.