Był długoletnim profesorem Uniwersytetu Harvarda, specjalizował się w politologii i historii, szczególnie w problematyce bezpieczeństwa międzynarodowego. Współpracował z amerykańskimi agencjami rządowymi zajmującymi się właśnie bezpieczeństwem.

W 1966 ukazała się jego głośna książka „Zderzenie cywilizacji i nowy kształt ładu światowego”, będąca rozwinięciem eseju z 1993 roku, opublikowanego na łamach „Foreign Affaires”. Huntington lansuje w niej tezę, że przyszłe konflikty zbrojne będą się toczyć nie między państwami, lecz cywilizacjami.

Jego zdaniem źródłami konfliktów międzynarodowych będą różnice kulturowe zdeterminowane podziałami religijnymi. Książkę przełożono na kilkadziesiąt języków, a teoria okazała się mocno kontrowersyjna, znajdując zarówno wielu zwolenników, jak i krytyków.