Widzimy dziesięć osób na niewielkiej przestrzeni. W dodatku artysta każdą osobę namalował bardzo drobiazgowo, nie zaniedbując żadnego szczegółu stroju. Mimo to nie mamy wrażenia chaosu. Sprawia to umiejętna kompozycja. Cała grupa jest ujęta jakby w nawiasy przez dwie usytuowane po bokach osoby. Św. Jan (w czerwonej szacie) z lewej strony i św. Maria Magdalena z prawej pochylają się w kierunku środka obrazu, skłaniając widza do patrzenia w centrum, gdzie Nikodem i Józef z Arymatei zdejmują z krzyża ciało Zbawiciela.

Najważniejszą myśl van der Weyden wyraził, malując omdlałą Matkę Bożą. Uwagę widza zwraca identyczne ułożenie sylwetek (zwłaszcza rąk) Matki i Syna. Artysta nawiązywał w ten sposób do nowych wówczas koncepcji teologicznych mówiących o współuczestnictwie Matki Bożej w cierpieniu Jezusa.

Van der Weyden nie stosuje renesansowej perspektywy linearnej. Wszystkie postacie namalowane są jakby na jednej płaszczyźnie, na złotym tle symbolizującym świętość. Kompozycja przypomina więc płaskorzeźbę. Artysta zrezygnował z zaznaczenia krajobrazu, by nie rozpraszać uwagi widza. Jedynym akcentem przypominającym o tym, że scena odbywa się na Golgocie – miejscu straceń, a jednocześnie pochówku straconych, są czaszka i kości leżące na ziemi.

Rogier van der Weyden był malarzem miejskim Brukseli. „Zdjęcie z krzyża” namalował na zamówienie cechu kuszników – rzemieślników wytwarzających kusze – do ich kaplicy w kościele Notre-Dame des Victories au Sablon. Dlatego w górnych narożnikach obrazu artysta umieścił ornamenty przypominające kształtem kusze. Najprawdopodobniej „Zdjęcie z krzyża” było pierwotnie środkową częścią tryptyku ołtarzowego, którego boczne skrzydła zaginęły. Stąd nietypowy kształt dzieła, z wyższą częścią środkową, dostosowaną do architektonicznych ram nastawy ołtarzowej.