W miejscu, w którym dziś stoi Sanktuarium, w czasach starożytnych znajdowała się niewielka kapliczka wotywna przedstawiająca Madonnę. Podobizna znajdowała się w pobliżu pozostałości rzymskiego łuku i dlatego nazwano ją „Madonna dell’Arco” (arco po włosku znaczy łuk).

W 1450 r. w Poniedziałek Wielkanocny rozgniewany człowiek po ciężkiej porażce w grze w piłkę, rzucił ją przeklinając  w wizerunek Madonny. Uderzony obraz zaczął krwawić z policzka. Cud oczywiście przyciągnął uwagę wszystkich wiernych. Informacja o tym, co się stało, dotarła do uszu hrabiego Sarno. Poruszony wściekłością ludu, hrabia zarządził krótki proces przeciwko bluźniercy i skazał go na śmierć przez powieszenie go na drzewie. Legenda głosi, że kilka godzin po egzekucji drzewo uschło.

Natomiast „obrzęk” na wizerunku Matki Bożej nigdy się nie wchłonął i nadal jest widoczny.

Wierni zaczęli zjeżdżać z każdego zakątka miasta, aby podziwiać „Zranioną Madonnę” i konieczne było wybudowanie małego kościoła.

W 1589 r., ponownie w Poniedziałek Wielkanocny, handlarka Aurelia del Prete, udała się na pielgrzymkę do Madonny dell’Arco, aby prosić o uzdrowienie z choroby stóp i jako ślub obiecała Dziewicy swoje dwa woły. Cud się zdarzył, ale kobieta nie była szczególnie zadowolona z "wymiany". Każdemu, kto pogratulował jej otrzymanej łaski, odpowiadała: „Drogo mnie ten cud kosztował". Pewnej burzliwej nocy obudził ją ryk dwóch wołów przed domem, ale nie mogła wstać z łóżka, ponieważ jej stopy zostały oderwane od ciała, jakby nigdy nie było cudu, a choroba osiągnęła ekstremalne stadium. Oddała swoje stopy zamknięte w klatce do sanktuarium, gdzie nadal można je zobaczyć. Inna wersja głosi, że udało się wraz z mężem, by podziękować za uzdrowienie go z choroby oczu. Kobieta prowadziła świnię, która niestety uciekła. Zdenerwowana kobieta podeptała obraz Maryi, który miał być złożony jako wotum. Rok później amputowano jej stopy. 

W 1592 roku papież Klemens VIII wysłał Giovanniego Leonardiego z Lukki do Noli jako biskupa i administratora dóbr doczesnych obecnych w okolicy. To on pomyślał o powiększeniu małego kościółka i przekształceniu go w obecne Sanktuarium. W 1595 r. kompleks powierzono dominikanom, którzy mieli zakończyć prace rozbudowy. Zostały one ukończone dopiero w 1973 roku. 

Od 15 grudnia 1631 r. do 21 stycznia 1632 r., po silnej erupcji Wezuwiusza, dominikanie udzielili schronienia ponad trzem tysiącom osób. Trzęsienie ziemi, ulewne deszcze i popiół wulkaniczny porozbijały wszystkie okna. Jednak centralne, z wizerunkiem Najświętszej Maryi Panny, zostało nienaruszone. 

Ponad 20 lat później we Włoszech panowała epidemia dżumy. Mieszkańcy Neapolu modlili się o pomoc przed wizerunkiem Maryi. Oliwą z lampek, które paliły się przed obrazem smarowali chore miejsca. Wielu zostało uzdrowionych. By upamiętnić te zdarzeń, przed ołtarzem Matki Bożej, zawsze pali się wotywna lampka.